科技圓桌派｜移植造血干細(xì)胞能“治愈”艾滋病？沒想象中那么簡(jiǎn)單
封面新聞?dòng)浾?譚羽清
艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV）引起，這種病毒會(huì)攻擊人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T淋巴細(xì)胞，使人體喪失免疫功能，易于感染各種疾病，并發(fā)生惡性腫瘤，病死率較高。
目前，在全世界范圍內(nèi)仍缺乏根治HIV感染的有效藥物。但十幾年來，從2008年的“柏林患者”、2019年的“倫敦患者”再到今年二月公布的“杜塞爾多夫患者”，通過移植造血干細(xì)胞“治愈”艾滋病的多個(gè)案例似乎又在不斷讓人看到攻克這種“絕癥”的點(diǎn)點(diǎn)希望。
為什么移植造血干細(xì)胞能“治愈”艾滋病？此類療法在未來有望被普及嗎？日前，干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)W者、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)軍科學(xué)家張孝兵教授接受了封面新聞專訪。
變異造血干細(xì)胞“堵上了HIV的入侵門戶”
想要理解造血干細(xì)胞移植“治愈”艾滋病的原理，首先得知道HIV是如何在人體內(nèi)“為非作歹”的。
開頭提到，HIV會(huì)攻擊免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T淋巴細(xì)胞，并大量破壞該細(xì)胞。而它的攻擊方式就是將遺傳物質(zhì)注入CD4+T淋巴細(xì)胞中不斷復(fù)制、增殖，同時(shí)殺死淋巴細(xì)胞。
HIV入侵CD4+T淋巴細(xì)胞示意圖（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）
在這場(chǎng)入侵中， CCR5、CXCR4兩種蛋白就像是HIV攻入淋巴細(xì)胞的“關(guān)鍵門戶”，如果沒有這兩種蛋白其一的幫助，HIV很難成功入侵免疫細(xì)胞。
通過移植造血干細(xì)胞“治愈”艾滋病正是利用了這點(diǎn)。據(jù)相關(guān)報(bào)道，3名艾滋病病人都是在接受了發(fā)生CCR5Δ32/Δ32突變的異體造血干細(xì)胞移植后獲得“治愈”。
采訪中張孝兵告訴記者：“這種CCR5Δ32突變，可以使得造血干細(xì)胞分化成的CD4+T淋巴細(xì)胞表面缺失CCR5受體或者功能失調(diào)，從而阻止病毒利用CCR5受體侵入宿主細(xì)胞。”
不過他也提到，因?yàn)榭杀籋IV病毒利用的“門戶”除了CCR5蛋白還有CXCR4蛋白，如果是利用后者入侵細(xì)胞的HIV毒株，或是能同時(shí)“走兩條道”的HIV毒株，它們?nèi)匀挥锌赡芡ㄟ^CXCR4進(jìn)入細(xì)胞。所以，CCR5Δ32/Δ32突變的異體造血干細(xì)胞移植僅限“治愈”某些類型的HIV感染。
移植異體CCR5Δ32/Δ32突變?cè)煅杉?xì)胞可不是件容易事
看上去，移植發(fā)生CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細(xì)胞以對(duì)付某些HIV從源頭解決了問題，是一個(gè)“一勞永逸”的方案，但其實(shí)想要讓它成為大多數(shù)HIV感染者的常規(guī)療法還極具挑戰(zhàn)性。
一方面，移植這種變異的造血干細(xì)胞對(duì)于HIV感染者來說就像一場(chǎng)豪賭。為了讓新“入住”的造血干細(xì)胞能在患者體內(nèi)好好發(fā)生作用，在移植前，患者需要把體內(nèi)所有白細(xì)胞都?xì)⑺溃@段時(shí)間人體幾乎沒有免疫力，如果此時(shí)病人的CD4+T淋巴細(xì)胞本身數(shù)量就很低，身體的各項(xiàng)機(jī)能都很差，就非常容易發(fā)生感染，嚴(yán)重時(shí)還可能危及生命。
而在異體造血干細(xì)胞移植后，人體還可能不接納這些新伙伴，產(chǎn)生排異反應(yīng)和并發(fā)癥，其中約10%接受了異體移植的患者可能會(huì)因此喪生。
此外，CCR5功能缺失后的免疫細(xì)胞還可能更容易被其他病毒感染。張孝兵提到，雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)被移植者有明顯免疫力下降的情況，但不能排除這個(gè)可能，所以人為敲除CCR5基因這一行為在學(xué)術(shù)界還存在很多爭(zhēng)議，“從自然進(jìn)化的角度講，為什么我們要進(jìn)化出CCR5這個(gè)基因，它一定是有道理的。”
另一方面，獲取和HIV感染者匹配的CCR5Δ32/Δ32異體造血干細(xì)胞也很難。有統(tǒng)計(jì)表明，大約只有1%的歐洲人口有著CCR5Δ32/Δ32突變（野生型突變），非洲人中為零，亞洲僅少量人口擁有突變，中國(guó)鮮有發(fā)現(xiàn)。
誘導(dǎo)式多能性干細(xì)胞“曲線救國(guó)”或?yàn)椤爸斡卑滩√峁┬滤悸?/strong>
那么，當(dāng)下的生物技術(shù)可以用患者本身的造血干細(xì)胞人工制造、培育含有CCR5Δ32突變的造血干細(xì)胞進(jìn)行移植嗎？這樣的自體移植發(fā)生排異的可能也會(huì)小很多。
答案是可以，但效益低。
張孝兵表示，雖然目前在體外編輯其他細(xì)胞已經(jīng)較為容易，但對(duì)于造血干細(xì)胞來說，卻是比較困難的，最高編輯效率也只有10%左右，也就是只有10%的細(xì)胞會(huì)具有抗HIV功能，“造血干細(xì)胞在體外操作的時(shí)間很短，目前只有3天左右，如果超過了這個(gè)時(shí)間，也許編輯效率會(huì)提高，但它植入后的功能會(huì)下降甚至喪失。”
然而，如果只能實(shí)現(xiàn)10%的編輯效率，這些改造后的造血干細(xì)胞對(duì)HIV感染者的治療效果將相對(duì)有限，并且可能無法持久。考慮到自體造血干細(xì)胞改造和移植療程可能需要花費(fèi)數(shù)百萬元，這種情況下，投入與產(chǎn)出之間的關(guān)系將難以保持正比。
盡管采用常規(guī)方法進(jìn)行造血干細(xì)胞改造和移植的收益相對(duì)較低，但張孝兵認(rèn)為，未來若能采用一種“曲線救國(guó)”的策略，結(jié)合誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)，利用患者的外周血細(xì)胞創(chuàng)造出CCR5基因敲除的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，然后再利用這些細(xì)胞分化出的造血干細(xì)胞進(jìn)行移植，或許能夠獲得更為理想的治療效果。
“多能干細(xì)胞是目前已知的唯一一種能在體外無限擴(kuò)增，而功能不受影響的干細(xì)胞。我們可以對(duì)它們進(jìn)行基因編輯后選擇完美滿足要求的單克隆進(jìn)行擴(kuò)增，然后再將它分化為造血干細(xì)胞進(jìn)行移植，這樣就不會(huì)只有10%的細(xì)胞具有抗HIV能力了。”
不過，張孝兵表示，這種方式前景很好，但尚存在一些需要攻克的問題，“比如我們?cè)趺窗丫庉嫼蟮亩嗄芨杉?xì)胞分化成具有很好的體內(nèi)植入功能的造血干細(xì)胞，這又是一個(gè)難題。”
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