何靈杰博士等報道瑞特綜合癥長期記憶損傷的新機制

　　瑞特綜合癥（Rett syndrome）是一類神經(jīng)發(fā)育性疾病，幼兒在一歲左右漸漸失去認知、語言、運動和社交能力，以及顯著的學習和記憶障礙，其中包括編碼事件以及此事件相關環(huán)境的情景記憶。利用小鼠作為模型，前人研究顯示瑞特綜合癥小鼠海馬中興奮/抑制（E/I）的不平衡導致記憶損傷，但是具體的環(huán)路及相關機制并不清楚。

　　2022年3月14日，美國貝勒醫(yī)學院Huda Zoghbi研究組在Neuron上發(fā)表了文章A weakened recurrent circuit in the hippocampus of Rett syndrome mice disrupts long-term memory representations，揭示了增強特定海馬抑制性細胞可以修復瑞特綜合癥突變小鼠模型損傷的記憶。

　　情景記憶是由海馬體中特定的神經(jīng)元集群編碼的，激活這一群神經(jīng)元后可以讓動物想起這個特定的場景。合適的E/I決定了情景記憶的是否能成功形成和提取，那么，突變小鼠海馬的E/I不平衡可能改變編碼記憶的神經(jīng)元集群組成和大小。研究人員利用微型顯微鏡觀察小鼠在經(jīng)歷條件化情景恐懼時海馬神經(jīng)元集群的活性，他們發(fā)現(xiàn)在提取長期記憶時，突變小鼠的海馬招募了更大和更多關聯(lián)的神經(jīng)元集群。研究人員推斷多余的神經(jīng)元集群可能源自海馬環(huán)路中異常的抑制性，是哪一類抑制性神經(jīng)元沒有正常發(fā)揮作用呢？

　　為了尋找特定環(huán)路的異常，研究人員在腦片上記錄特定類型神經(jīng)元之間的連接，在瑞特綜合癥突變小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)從錐體細胞到一類特別的抑制性細胞的連接比例顯著降低，這一類抑制性細胞表達somatostatin (SOM)，SOM細胞的樹突接收大量錐體細胞的投射，然后反向抑制錐體細胞的遠端樹突。突變小鼠海馬環(huán)路中反向抑制的減弱不能有效阻斷來自內(nèi)嗅皮層的感覺輸入，從而興奮了過多的神經(jīng)元集群。研究人員進一步探尋了增強這類神經(jīng)元的功能是否恢復突變小鼠的記憶，利用化學遺傳的方法，他們選擇性增強海馬SOM細胞的抑制性，從而加強了瑞特綜合癥突變小鼠的長期記憶。

　　該研究首次在自由活動的瑞特綜合癥突變小鼠中發(fā)現(xiàn)編碼記憶的神經(jīng)元集群異常，并且鑒定出特定的影響E/I平衡的抑制性神經(jīng)元，考慮到多種大腦疾病具有異常的抑制性神經(jīng)元功能，該研究擴展了我們在環(huán)路水平對大腦疾病的認知，有助于探索潛在的治療策略。

　　貝勒醫(yī)學院的何靈杰博士和Matthew Caudill博士為該論文的第一作者，此研究得到了Zoghibi實驗室王偉博士、孫亞玲、唐建榮博士以及江小龍博士團隊景軍展博士等的支持。