科技試管嬰兒的風險
人工授精試管嬰兒是醫(yī)學上一個成功的故事，這些新技術下誕生的孩子是否一生都和普通人一樣健康？
被譽為“試管嬰兒之父”的英國科學家愛德華茲（右二）獲得2010年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。圖為1969年愛德華茲在英國劍橋大學和團隊成員一起工作
舒爾茨的研究
2001年，美國發(fā)育生物學家（Richard Schultz）理查德·舒爾茨在紐約一個生殖門診的會議上，宣布了一些與第一代試管嬰兒研究相關的負面結果：胚胎早期在試管中發(fā)育的小鼠，和普通小鼠顯示出微妙的不同，前者的空間記憶較差。
舒爾茨認為，試管嬰兒專家會對人工授精他的報告感興趣，他很快發(fā)現(xiàn)自己太天真了。一些與會者對“試管嬰兒會產生長期健康影響”的想法進行攻擊，一個人問他怎么敢做這樣的實驗。臨床醫(yī)生害怕舒爾茨的研究會威脅到輔助生殖產業(yè)，甚至引發(fā)病人的訴訟。舒爾茨回憶說：“我從未在此類公開會議上遭到人身攻擊。”
據(jù)《科學》雜志報道，當時聽眾里有個叫保羅·里納爾多（Paolo Rinaudo）的醫(yī)學研究者，正在尋找他的第一個研究項目。舒爾茨的結論深深留在他的腦海里，他說“對我來說那是一個關鍵時刻”，試管嬰兒可能會在成年后造成一些問題讓他“非常吃驚”。人工授精他目前在研究以試管嬰兒方式誕生的小鼠可能存在的代謝影響，同時還在美國加州大學舊金山分校醫(yī)學中心做試管嬰兒臨床醫(yī)生。基于現(xiàn)有的研究，里納爾多告訴病人試管嬰兒已知的風險，包括妊娠并發(fā)癥、早產、低體重、出生缺陷的可能性會增加，但都非常小。
全世界范圍內，超過4500萬夫婦面臨著沒有后代的痛苦境地。在這些夫婦的迫切推動下，科學家把人類輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology，ART）變成一個醫(yī)學上成功的故事。國際輔助生育技術監(jiān)控委員會的研究顯示，1990年全球只有大約9.5萬名試管嬰兒，到2000人工授精年已增加到近100萬，到2007年增加到 250萬，從2007年到現(xiàn)在，通過試管嬰兒技術又誕生了250萬人，其加速增長的趨勢十分明顯。
在美國，這種方式的成功率上世紀80年代只有百分之十幾，現(xiàn)在35歲以下女性成功率接近40%。這歸功于更接近母體的實驗室環(huán)境以及新技術的出現(xiàn)，即卵胞漿內單精子顯微注射技術（ICSI），也就是人工授精第二代試管嬰兒技術。由愛德華茲發(fā)明的體外受精－胚胎移植（IVF-ET）技術通常被稱為第一代試管嬰兒技術，把精子和卵子放在同一個培養(yǎng)基中，讓它們自然結合，形成受精卵，待到發(fā)育成胚胎后，移植回母體子宮內。第二代試管嬰兒技術則是借助顯微操作系統(tǒng)，將單一精子注射入卵子內使其受精，發(fā)育成胚胎后移植回母體子宮內。
試管嬰兒的推動者指出，全球已經有超過500萬試管嬰兒，大部分都很健康，以試管嬰兒為代表的輔助生殖技術已成為治療不育的主要手段。歐盟2003年公布的跟蹤調查報告和美國2009年公布的大規(guī)模研究均證明，試管嬰兒和普通孩子一樣，在身體、智力、心理發(fā)育及社交能力等方面都很正常。來自動物模型的研究也已經證實，試管嬰兒技術對人的壽命沒有影響。
但是仍有人工授精一些基礎研究領域的科學家對此保持警惕。“這沒有建立在堅實的實驗工作的基礎上，缺乏生命后期生理、行為、壽命和對疾病易性的研究。也沒有關于‘這些孩子有風險嗎’的可靠數(shù)據(jù)。”舒爾茨說。其間的問題在于，試管嬰兒的健康記錄時間并不長，年紀最大的試管嬰兒路易斯·布朗（Louise Brown）目前才36歲。2013年的數(shù)據(jù)表明，全球已有的試管嬰兒中，其中一半在過去6年中誕生，這意味著大部分試管嬰兒仍然處于兒童和青少年時期。里納爾多特別想知道，“這些孩子步入中年之后會發(fā)生什么？”
實驗室里針對動物的人工授精研究提示科學家注意，這個人群和年齡有關的疾病風險可能會增加，比如心臟病、糖尿病、高血壓。另有研究表明，試管嬰兒和普通嬰兒有微妙的認知不同，但是研究的樣本量太少，不足以得到確切結論。
里納爾多認為，這些研究并非認為試管嬰兒不應該進行，而是需要更準確地告訴那些求子心切的父母到底面臨多少風險。研究人員還需要更多、更大的研究。里納爾多和臨床研究人員兩相觀望：一邊是數(shù)十億美元的試管嬰兒產業(yè)，一邊是充滿了模糊憂慮的科學文獻。大部分生殖研究者都試人工授精圖給出一個單一、明確的標準：試管嬰兒是健康的，只有少數(shù)人試圖去了解，試管嬰兒是否給孩子們留下了微妙的健康問題。
胚胎，為自己拼搏
當被問到為什么懷疑輔助生殖技術可能會對健康有長期的影響，大多數(shù)研究人員都提到了一個人，大衛(wèi)·巴克（David Barker）。在上世紀80年代一個里程碑式的研究中，英國生理學家和流行病學家巴克把慢性病，比如糖尿病、心臟病和子宮內營養(yǎng)不良（出生時低體重）聯(lián)系起來，認為在胚胎快速分化的重要時期所產生的損傷，將會產生永久性的代謝和結構上的改變。巴人工授精克的想法在上世紀90年代中期得到普及，逐步演變成“健康和疾病的發(fā)育起源”（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）理論，又被稱為“都哈”（DOHaD）理論，關于這方面的研究在近十幾年快速增長，很多人的研究從不同角度證明了“都哈”理論的正確性。
2000年，英國南安普頓大學發(fā)育生物學家湯姆·弗萊明（Tom Fleming）和同事發(fā)現(xiàn)，那些在胚胎植入前就營養(yǎng)不良的小鼠，產下的后代血壓高，器官大小也不正常。即便這些小鼠在懷孕的其他時段獲得正常的飲食，這樣的情況也不會逆轉。顯然，胚胎早期在營養(yǎng)不良環(huán)境下獲取資源的努力，會導致發(fā)育中不可逆的改變。“人工授精胚胎需要為自己拼搏。”弗萊明說。
這就出現(xiàn)了一個新問題，在培養(yǎng)皿里發(fā)育的胚胎，經歷了實驗室操控，會以特殊的方式“為自己拼搏”嗎？
這個問題激勵舒爾茨進行動物研究，一些實驗室開始通過研究父母捐贈的多余的胚胎，來尋找人類胚胎存在的問題。試管嬰兒技術讓胚胎在培養(yǎng)皿中受精，這并非正常的母體環(huán)境，但試管里胚胎并非營養(yǎng)不良，而是恰恰相反。相對母親輸卵管中水分較多的環(huán)境，商業(yè)用的細胞培養(yǎng)基富含生長因子。英國利茲大學研究培養(yǎng)基影響的生殖學家海倫·皮克頓（Helen Picton）說：“人工授精這有些類似火箭燃料，讓胚胎發(fā)育得很快。”
在培養(yǎng)基中添加生長因子似乎能改變特定基因的表達，小鼠研究表明這些基因和細胞的命運相連，決定哪些細胞能夠存活，哪些細胞變成胎盤，哪些細胞變成胎兒等等。但研究人員還遠遠沒有把這些基因表達模式和任何健康風險連接起來。皮克頓說，人類胚胎研究領域只有少數(shù)捐贈的胚胎用來研究，每個胚胎只有幾個細胞，“描述什么是正常的非常困難”。
已有的實驗表明，通過輔助生殖技術懷孕的動物更可能出現(xiàn)葡萄糖代謝問題，并且這種人工授精效應可以遺傳給后代，這可能是通過表觀遺傳學改變來實現(xiàn)的。表觀遺傳指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。目前已知的兩種罕見病與表觀遺傳學標志物有關，一種是天使綜合征（Angelman Syndromes），這是一種由基因缺陷而造成的疾病，罹患此癥的患者臉上常有笑容，語言能力缺乏，多動且智力低下。還有一種是貝威氏綜合征（Beckwith-Wiedemann Syndromes），此病會導致過度成長、低血糖、腹壁缺陷以及腎臟畸形，傾向于肝母細胞瘤、神經母細胞瘤等各種癌癥。雖然這些疾病在通過輔助生殖技術誕生的兒童中更為常見，人工授精但絕對值仍然很低，被報告的病例每一種也不超過100例。
里納爾多說：“我們不能夠消化這些信息，因為沒有真正的關于人類的研究來表明存在這些長期問題。”在數(shù)百萬通過輔助生殖技術誕生的孩子中尋找此類問題并非易事。最容易發(fā)現(xiàn)的負面結果是在生命的早期，研究也一再表明出生低體重、早產、腦癱以及其他出生缺陷在通過輔助生殖技術誕生的孩子中略微增加。“懷孕時所有可以叫出名字的并發(fā)癥的風險都較高。”英國阿伯丁婦產醫(yī)院的婦科醫(yī)生艾卜哈·馬赫希瓦里（Abha Maheshwari）說。試管嬰兒的人工授精主要出生缺陷整體來說比正常人群高30%，但這只是小數(shù)據(jù)上的略微增長：第一代試管嬰兒是4%～5%，普通嬰兒是3%～4%。
馬赫希瓦里補充說，任何增加的風險都讓研究人員不得不問：“是因為試管嬰兒的過程嗎，或者是因為我們治療的是一個特殊的群體？”尋求輔助生殖技術的夫妻，往往年紀更大，一些難以受孕的人可能精子或卵子畸形，這也會影響胚胎。2013年里納爾多和同事們在《分子人類生殖學》雜志上發(fā)表的論文稱，試管嬰兒讓35歲以下婦女多胞胎的概率增加了20倍。他們認為，雙胞胎和三胞胎也讓各種風險增加，人工授精從妊娠并發(fā)癥、出生低體重到認知和行為問題都包括在內。如果能有一組正常父母生育的試管嬰兒來進行對照，結果會更清晰，但這是不可能找到的。
幸運的是，研究人員發(fā)現(xiàn)了另外的對照組：被診斷為不育卻自然受孕的女性。2006年，荷蘭的研究者使用國家數(shù)據(jù)找到6343名診斷為不育的荷蘭女性，沒有通過試管嬰兒受孕或者使用過試管嬰兒常用的促排卵藥物。和這個對照組相比，通過第一代試管嬰兒技術和促排卵藥物出生的嬰兒，更傾向于低出生體重和32周之前早產。另一組使用同一數(shù)人工授精據(jù)得出的研究結論表明，通過輔助生殖技術誕生的兒童（測試的時候8～18歲），有輕微的高血壓和高血糖，而血壓和血糖是生命后期心臟病或者糖尿病潛在的風險指標。
西安第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院國際生殖醫(yī)學中心的試管嬰兒技術已經進入第三代
除此之外，大部分研究都相對較小，缺乏統(tǒng)計學說服力。更早時候試管嬰兒輕度認知不同的報告，被指責是小范圍樣本和其他偏差。澳大利亞阿德萊德大學的生殖學家邁克爾·戴維斯（Michael Davies）說：“某種程度上人們拖拖拉拉，他們還沒找到完全令人信服的數(shù)據(jù)。”人工授精戴維斯最近了一項研究，涉及1.1萬試管嬰兒的學校記錄和關于視力、聽力、殘疾的人口數(shù)據(jù)測量，部分也是為了跟進一個爭議性建議，建議稱試管嬰兒和殘疾服務有更多的聯(lián)系。
他們的團隊對南澳的診所和出生缺陷登記做了大量的數(shù)據(jù)分析，2012年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的結果稱，直接把精子注射入卵子的第二代試管嬰兒技術（ICSI）似乎提高了生育缺陷的風險，但是結論只針對使用新鮮胚胎移植到子宮的情況，而非那些冷凍保存后再解凍的胚胎。最新的研究涉及南澳過去17年30萬新生兒，其中包括4300人工授精例含試管嬰兒在內的輔助受孕方式。結果發(fā)現(xiàn)，輔助受孕的嬰兒早產率是正常受孕產嬰的2～3倍，而且這些嬰兒出生后常體重過輕，此外出生28天內嬰兒死亡率是正常受孕嬰兒的兩倍。
馬赫希瓦里說，把不同輔助生殖技術的風險區(qū)分出來是重要的。在美國和英國，通過第二代試管嬰兒技術出生的嬰兒已經占據(jù)試管嬰兒的半數(shù)以上，這種技術能夠增加活產概率，但是馬赫希瓦里所在的阿伯丁婦產醫(yī)院不推薦使用，除非精子有缺陷必須要用。是給父母提供最佳的受孕概率，還是人工授精讓胚胎獲得最小的健康風險？馬赫希瓦里說，國家登記體系列出不同的試管嬰兒中心的活產率，給各機構增加壓力證明自己的效率。
試管嬰兒技術也在發(fā)展之中。一般來說，臨床上取卵的當天進行授精，受精后培養(yǎng)到第三天，胚胎進入8細胞階段時移植到母親體內。第五天胚胎會發(fā)育到囊胚階段，囊胚階段雖然移植著床率高，但是培養(yǎng)要求條件高。目前，新技術可以讓胚胎在培養(yǎng)基中發(fā)育到第五天進行移植，而非常規(guī)的三天。馬赫希瓦里認為，新技術看起來增加了懷孕的概率，但可能會增加人工授精早產的風險。里納爾多也擔心延長早期胚胎暴露在異常環(huán)境中的時間會有問題，但是“當證據(jù)不存在的時候很難做出建議”。可能是因為所有的不確定性，里納爾多說大部分診所的同事所關注的依然是如何提高輔助生殖技術的活產率，而非探索可能存在的問題。
里納爾多不確定應該和充滿希望的夫妻分享多少模糊的擔憂，他還在繼續(xù)動物研究，告訴他們一些動物研究結果，也告訴他們現(xiàn)在下結論還為時過早。或許病人想知道的更多，但是他們通常不會問
