血液“種子細(xì)胞”有哪些秘密
（記者 王瀟雨 趙星月)從2009年開(kāi)始，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）所院長(zhǎng)程濤教授團(tuán)隊(duì)從造血干細(xì)胞的發(fā)生擴(kuò)增、惡性轉(zhuǎn)變、損傷（疾病）反應(yīng)等方面，就血液“種子細(xì)胞”的發(fā)育規(guī)律、調(diào)控機(jī)制及再生策略開(kāi)展了原創(chuàng)性的基礎(chǔ)研究。最近，該團(tuán)隊(duì)完成的《造血干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制與再生策略》項(xiàng)目榮獲2020年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
追尋白血病治療曙光
目前，白血病已名列我國(guó)腫瘤死亡率第6位，居于35歲以下青少年和兒童惡性腫瘤死亡的首位。造血干細(xì)胞移植是治療多種血液系統(tǒng)惡性疾病的最重要手段，而植入不良是細(xì)胞再生面臨的重要問(wèn)題。
“人體在正常的生理狀態(tài)下，造血干細(xì)胞大部分處于休眠狀態(tài)。而在一些應(yīng)激狀態(tài)下，比如失血過(guò)多、輻射損傷、化療等，造血干細(xì)胞能夠迅速?gòu)男菝郀顟B(tài)中被激活進(jìn)行造血。當(dāng)機(jī)體恢復(fù)正常穩(wěn)態(tài)后，造血干細(xì)胞會(huì)重新進(jìn)入休眠狀態(tài)。這種精密的穩(wěn)態(tài)維持是受到復(fù)雜機(jī)制調(diào)控的。只有搞清楚這些基本原理，才有可能保障患者在接受治療后能正常造血，減少并發(fā)癥、降低死亡率等。”團(tuán)隊(duì)主要成員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院程輝教授介紹。
該團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先利用多種小鼠白血病模型，闡明了白血病下造血受抑的規(guī)律和機(jī)制，從新的視角解釋了病態(tài)環(huán)境下血細(xì)胞生成障礙的原因。2014年，他們研究發(fā)現(xiàn)，放射造成免疫缺陷小鼠的骨髓內(nèi)會(huì)積聚大量的活性氧，這種物質(zhì)會(huì)破壞造血干細(xì)胞植入效果及其長(zhǎng)期造血重建能力。接著，他們使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）有效清除了免疫缺陷小鼠骨髓中的活性氧。研究團(tuán)隊(duì)又通過(guò)不同劑量的人造血干細(xì)胞移植發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑明顯提高了植入率——植入率在骨髓和脾臟中分別提高了3.2倍和4.6倍。這意味著，抗氧化劑可以改善植入率，為造血干細(xì)胞的體內(nèi)再生提供新的策略。
造血干細(xì)胞過(guò)度增殖或再生失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致白血病等惡性血液疾病。尋找到導(dǎo)致造血干細(xì)胞惡變的分子，也就意味著為白血病的診治提供了新的靶點(diǎn)。2014年，研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次報(bào)道一個(gè)新的人白血病抑癌基因SETD2，這個(gè)基因可與多種已知白血病遺傳改變有協(xié)同作用。
“這一發(fā)現(xiàn)，從表觀遺傳學(xué)的角度，為難治性白血病診療開(kāi)辟了新的途徑。此外，我們還研發(fā)了檢測(cè)SETD2基因相關(guān)突變的試劑盒，對(duì)白血病的分子病理分型、預(yù)后評(píng)估和用藥指導(dǎo)具有重要的臨床意義。”程濤說(shuō)。
基礎(chǔ)研究未來(lái)可期
目前，造血干細(xì)胞領(lǐng)域有諸多基礎(chǔ)問(wèn)題等待回答，科學(xué)家在孜孜不倦的探索過(guò)程中也遇到了很多驚喜。
“胚胎時(shí)期的造血干細(xì)胞數(shù)量是極其稀少的。由于缺乏特異性的表面標(biāo)志物，追蹤造血干細(xì)胞的起源，一直是國(guó)際造血發(fā)育領(lǐng)域的難題。我們尋找到新的標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)了造血干細(xì)胞前體的單細(xì)胞分離鑒定，精度較國(guó)際同行提高30倍。這意味著，研究造血干細(xì)胞的起源，我們有了更精確、可靠的技術(shù)方法。”團(tuán)隊(duì)主要成員、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵教授介紹，憑借這一方法，研究團(tuán)隊(duì)繪制出造血干細(xì)胞發(fā)育全程的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)掘出它們的細(xì)胞及分子特征，進(jìn)而揭示了mTOR信號(hào)在整個(gè)過(guò)程中的特異性調(diào)控功能。
此外，為什么在生物體發(fā)育的胎肝時(shí)期，造血干細(xì)胞會(huì)劇烈擴(kuò)增？團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子ATF4在這一過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。而且，ATF4可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)微環(huán)境細(xì)胞的Angptl3表達(dá)來(lái)調(diào)控造血干細(xì)胞的增殖和功能，為造血干細(xì)胞擴(kuò)增提供了一個(gè)獨(dú)特的分子靶點(diǎn)。
這一系列基礎(chǔ)性的研究工作，都為造血干細(xì)胞的體內(nèi)外再生提供了重要指導(dǎo)。
“造血干細(xì)胞研究被認(rèn)為是整個(gè)干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的奠基學(xué)科之一。研究團(tuán)隊(duì)的這些工作，在血液學(xué)和干細(xì)胞領(lǐng)域具有引領(lǐng)性，進(jìn)一步提高了造血干細(xì)胞移植效果，并對(duì)促進(jìn)造血干細(xì)胞在惡性環(huán)境中的再生提出了新的干預(yù)策略和方法，正在影響和改善相關(guān)血液病臨床治療實(shí)踐，也為促進(jìn)其他干細(xì)胞的推廣應(yīng)用提供了重要的范式作用。”中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所所長(zhǎng)周琪表示。(來(lái)源：健康報(bào))
